Микробные пептиды активируют опухоль

Nature, том 617, страницы 807–817 (2023 г.) Процитировать эту статью

21 тыс. доступов

80 Альтметрика

Подробности о метриках

Микробные организмы играют ключевую роль во многих физиологических процессах в организме человека, и недавно было показано, что они изменяют ответ на ингибиторы иммунных контрольных точек1,2. Здесь мы стремимся рассмотреть роль микробных организмов и их потенциальную роль в иммунной реакции против глиобластомы. Мы показываем, что молекулы HLA как тканей глиобластомы, так и линий опухолевых клеток представляют бактериоспецифические пептиды. Это открытие побудило нас изучить, распознают ли опухолевые лимфоциты (TIL) бактериальные пептиды, полученные из опухоли. Бактериальные пептиды, элюированные из молекул HLA класса II, распознаются TIL, хотя и очень слабо. Используя беспристрастный подход к обнаружению антигенов для исследования специфичности клона TIL CD4+ Т-клеток, мы показываем, что он распознает широкий спектр пептидов из патогенных бактерий, комменсальной микробиоты кишечника, а также опухолевых антигенов, связанных с глиобластомой. Эти пептиды также оказывали сильное стимулирующее действие на объемные TIL и клетки памяти периферической крови, которые затем реагируют на целевые пептиды, полученные из опухоли. Наши данные намекают на то, как бактериальные патогены и бактериальная микробиота кишечника могут участвовать в специфическом иммунном распознавании опухолевых антигенов. Беспристрастная идентификация микробных антигенов-мишеней для TIL открывает перспективы для будущих подходов к персонализированной вакцинации против опухолей.

Лечение рака включает в себя три классических «столпа»: хирургию, лучевую терапию и химиотерапию. С появлением иммунотерапии рака появился четвертый столп3. Внедрение ингибирования иммунных контрольных точек привело к повышению показателей выживаемости при некоторых видах рака и продемонстрировало, что активация иммунных эффекторных механизмов может привести к уничтожению опухолевых клеток4. Параллельно изучаются многочисленные подходы, позволяющие пойти еще дальше и вакцинировать пациентов опухолевыми неоантигенами, чтобы индуцировать опухолеспецифические Т-клетки, которые вызывают эффективный иммунный ответ против опухоли5. Несколько доказательств указывают на то, что вакцинация опухолей будет осуществима, особенно при «горячих» опухолях с большим количеством мутаций и сильной инфильтрацией иммунных клеток6,7. Однако еще предстоит преодолеть многочисленные препятствия, в том числе относительно низкую иммуногенность многих опухолевых антигенов, которые, если не мутировать, не вызывают сильных противоопухолевых ответов, поскольку Т-клетки с реактивностью против аутоантигенов элиминируются центральной толерантностью тимуса8. Следовательно, чем более чужеродным антиген «выглядит» для Т-клеток, тем более вероятно, что он вызовет сильный иммунный ответ. В соответствии с этим сообщения о пациентах, у которых опухоль либо существенно уменьшилась во время инфекции бактериальным9 или вирусным патогеном10, либо исчезла, показали, что защитные иммунные реакции против патогенов также могут быть нацелены на опухоль, скорее всего, за счет перекрестной реактивности Т-клеток против опухоли. производные и патогенные антигены11. В подтверждение этой идеи несколько исследований продемонстрировали улучшение реакции на ингибиторы иммунных контрольных точек в присутствии определенных кишечных бактерий1,2. Адоптивный перенос Т-клеток, специфичных для Bacteroides fragilis, стерильным мышам восстановил ответ на анти-CTLA4 (ссылка 2). Действительно, противоопухолевые реакции могут быть вызваны перекрестной реактивностью между комменсальными бактериями и опухолевыми антигенами12. Кроме того, CD8+ Т-клетки могут перекрестно распознавать пептид бактериофага Enterococcus hirae и опухолевый антиген посредством молекулярной мимикрии13. Было показано, что один одобренный метод лечения рака мочевого пузыря — экстракт штамма Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guerin, который местно закапывается в мочевой пузырь, индуцирует реакцию CD4+ Т-клеток Т-хелперов 1 (TH1) против опухоли и обеспечивает долгосрочный эффект. защита у мышей14,15. Важность CD4+ Т-клеток в стимулировании противоопухолевых ответов подчеркивается тем, что неоэпитопы, полученные из меланомы, распознаются CD4+ Т-клетками16, а вакцинация неоантигеном при меланоме и глиобластоме в первую очередь активирует CD4+ Т-клетки17,18,19.