Aβ1

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

638 Доступов

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Болезнь Альцгеймера (БА), ведущая причина деменции у пожилых людей, представляет собой двойную протеинопатию, характеризующуюся патологией бета-амилоида (Аβ) и тау. Несмотря на огромные усилия, которые были затрачены в последние десятилетия на поиск эффективных методов лечения, поздние фармакологические вмешательства на протяжении всего заболевания, неточные клинические методологии набора пациентов и неадекватные биомаркеры для оценки эффективности лекарств не позволили разработать эффективный метод лечения. терапевтическая стратегия. До сих пор применялись подходы к разработке лекарств или антител, ориентированных исключительно на белок Aβ или тау. В данной статье исследуется потенциальная терапевтическая эффективность полностью D-изомерного синтетического пептида, ограниченного первыми шестью аминокислотами N-концевой последовательности Aβ с мутацией A2V, Aβ1-6A2V(D), который был разработан после наблюдения клинический случай, послуживший предпосылкой для его разработки. Сначала мы провели углубленную биохимическую характеристику, документирующую способность Aβ1-6A2V(D) вмешиваться в агрегацию и стабильность тау-белка. Чтобы справиться с эффектом Aβ1-6A2V(D) in vivo против неврологического снижения у генетически предрасположенных или приобретенных мышей с высоким риском развития болезни Альцгеймера, мы протестировали его действие на тройных трансгенных животных, несущих человеческие PS1 (M146 V), APP (SW) и MAPT (P301L). ) трансгены и старые мыши дикого типа, подвергшиеся экспериментальной черепно-мозговой травме (ЧМТ), признанному фактору риска развития БА. Мы обнаружили, что лечение Aβ1-6A2V(D) у мышей с ЧМТ улучшило неврологические исходы и снизило маркеры повреждения аксонов в крови. Используя модель C. elegans в качестве биосенсора токсичности амилоидогенных белков, мы наблюдали восстановление двигательных дефектов у нематод, подвергшихся воздействию гомогенатов головного мозга мышей TBI, обработанных Aβ1-6A2V(D), по сравнению с контрольной группой TBI. С помощью этого комплексного подхода мы демонстрируем, что Aβ1-6A2V(D) не только препятствует агрегации тау, но также способствует его деградации тканевыми протеазами, подтверждая, что этот пептид препятствует склонности к агрегации и протеотоксичности как Aβ, так и тау.

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой двойную протеинопатию, характеризующуюся патологией бета-амилоида (Аβ) и тау, и является наиболее распространенной деменцией у пожилых людей [1, 2]. Несмотря на огромные усилия, предпринятые за последние несколько десятилетий для поиска эффективной терапии, все еще существует мало средств для борьбы с этим заболеванием. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило леканемаб, гуманизированное моноклональное антитело, которое с высокой аффинностью связывается с растворимыми протофибриллами Aβ, для лечения пациентов с AD с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [3]. С момента одобрения адуканумаба [4] это второе антитело, одобренное для лечения этого заболевания. Преимущества, связанные с использованием этого класса препаратов, еще предстоит установить. Они очень дороги и требуют постоянного наблюдения за пациентами, что влечет за собой значительные затраты ресурсов системы здравоохранения. Кроме того, до сих пор ведутся большие споры о способности этих антител, особенно адуканумаба, вызывать небольшие кровоизлияния в мозг и связанные с амилоидом нарушения визуализации, связанные с отеком мозга и неврологическими расстройствами [5]. Таким образом, очевидно, что БА по-прежнему остается неизлечимым заболеванием [6]. Причины последовательной неудачи более чем 400 фармакологических исследований БА неясны и, конечно, их нелегко объяснить. Их неудачам могли способствовать различные факторы, в том числе поздние терапевтические вмешательства в ходе заболевания, неточные клинические методики набора пациентов и неадекватные биомаркеры для оценки эффективности лекарств [6,7,8,9,10,11].

Одним из основных ограничений подходов, используемых до сих пор при лечении БА, является разработка предполагаемых модифицирующих препаратов, нацеленных только на Aβ, без тау-белка, который также активно участвует в возникновении и прогрессировании БА [1, 2]. Хотя уже давно известно, что при заболевании виды тау могут перемещаться от клетки к клетке, распространяя нейродегенеративную патологию, только недавно этот белок стал считаться мишенью, подходящей для лекарств [12, 13]. За последние 15 лет были разработаны и апробированы различные терапевтические подходы, направленные на патологические формы тау, в основном ингибиторы агрегации тау и моноклональные антитела против тау [10]. Некоторые из них были эффективны при тестировании in vitro и in vivo на животных моделях AD [13]. Однако в отношении соединений, нацеленных на Aβ, они не показали клинической эффективности. Нацеливание на один белок не является выигрышной стратегией в борьбе с таким сложным заболеванием, как AD. Разработка многоцелевой терапии, способной действовать как против Aβ, так и против тау, может представлять собой инновационный фармакологический подход.