ОРВИ

Биология связи, том 6, Номер статьи: 556 (2023) Цитировать эту статью

611 Доступов

6 Альтметрика

Подробности о метриках

С момента появления вариантов Omicron в конце 2021 года они быстро стали доминирующими вариантами во всем мире. Варианты Омикрона могут передаваться легче по сравнению с более ранним Уханским и другими вариантами. В этом исследовании мы стремились выяснить механизмы измененной инфекционности, связанной с вариантами Омикрона. Мы систематически оценивали мутации, расположенные в последовательности спайка S2, и идентифицировали мутации, которые ответственны за изменение слияния вирусов. Мы продемонстрировали, что мутации вблизи сайта расщепления S1/S2 уменьшают расщепление S1/S2, что приводит к снижению фузогенности. Мутации в последовательностях HR1 и других S2 также влияют на слияние клеток. На основании исследований ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и моделирования in silico эти мутации влияют на слияние, возможно, на нескольких этапах слияния вирусов. Наши результаты показывают, что варианты Омикрона накапливают мутации, которые способствуют снижению синцитиального образования и, следовательно, снижению патогенности.

Вариант Omicron BA.1 SARS-CoV-2 был впервые зарегистрирован в Южной Африке в конце 2021 года и быстро стал доминирующим вызывающим беспокойство вариантом (VOC) в начале 2022 года. Недавние данные показали, что он коррелирует с более высоким уровнем заболеваемости. числа и более низкие ответы на нейтрализующие антитела1. Существует пять ЛОС, включая Альфа (B.1.1.7), Бета (B.1.351), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2) и Омикрон (первоначально B.1.1.529, реклассифицированный в BA). линии), а также два представляющих интерес варианта (VOI), включая Lambda (C.37) и Mu (B.1.621), на основе данных Всемирной организации здравоохранения по состоянию на декабрь 2021 г. Среди ЛОС вариант BA.1 и родственные варианты ( BA.2, BA.4, BA.5) стали доминирующими циркулирующими вариантами в 2022 году и несут более 30 мутаций в своем шиповидном белке. Для BA.1 существует более 20 мутаций в N-концевом домене и рецептор-связывающем домене (RBD). Следующие 5 мутаций (T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H) расположены в субдомене 1/2 или вблизи сайта расщепления S1/S2 (R685), а последние 6 мутаций (N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, и L981F) расположены вокруг сайта расщепления S2' (R815) и области HR1 (гептадный повтор 1)3.

Сообщалось, что шиповые белки вариантов B.1.1.7 и B.1.617.2 более эффективны при слиянии клеток по сравнению со штаммом Wuhan из-за мутаций, расположенных рядом с сайтом расщепления фурином, которые улучшают расщепление S1/S2. эффективность4,5. Более высокая патогенность вариантов B.1.1.7 и B.1.617.2 связана с более эффективным синцитиальным образованием, поскольку индуцированное вирусом синцитиальное образование связано с патогенезом и тяжестью заболевания6. С другой стороны, BA.1, по-видимому, клинически более заразен по сравнению с другими ЛОС, и недавние данные показали, что вариант BA.1 имеет более высокую частоту повторного заражения и прорыва вакцины, вероятно, из-за его устойчивости к ранее существовавшим нейтрализующим антителам1. 7. Интересно, что вариант BA.1 связан с менее тяжелым заболеванием по сравнению с вариантом B.1.617.28. На основании связи между образованием синцитиалов и патогенезом была выдвинута гипотеза, что вариант BA.1 может иметь более низкую способность к образованию синцитиев. Однако последующие исследования синцитиального образования были противоречивыми9,10. Поскольку мутации вблизи сайта расщепления фурином вариантов B.1.1.7 и B.1.617.2 улучшают эффективность расщепления S1/S2, мы предполагаем, что снижение синцитиального образования варианта BA.1 может быть результатом мутаций вблизи сайта расщепления фурином. что приводит к менее эффективному расщеплению S1/S2.

Недавние исследования сообщили о мутациях, затрагивающих эпитопы нейтрализующих антител и RBD шиповидного белка в вариантах BA.111,12. Здесь мы исследовали биологические свойства вариантов BA.1 и сосредоточились в основном на спайк-опосредованном слиянии с использованием анализов межклеточного слияния. Мы показали, что ослабленное образование синцитиалов происходит не только из-за мутаций вблизи сайта расщепления фурина, но также из-за мутаций внутри и вокруг региона HR1. Хотя многие мутации влияют на расщепление S1/S2, некоторые мутации в области HR1, по-видимому, напрямую влияют на процесс слияния, индуцированного вирусом. Вместе эти мутации правдоподобно объясняют измененный патогенный фенотип вариантов BA.1.